Wyjaśnienie: mutacje Covid-19, kluczowe warianty i skuteczność szczepionek

Zmutowane szczepy Covid-19 pozostają obecnie kluczowym problemem, a stale ewoluujący wirus stawia nowe wyzwania, a wiele krajów zgłasza gwałtowny wzrost liczby przełomowych infekcji wśród w pełni zaszczepionych osób.

Badanie mieszkańców w Giriraj Housing Society w Seawoods. (Ekspresowe zdjęcie: Amita Chakravarty)

Wirus Covid-19 przeszedł tysiące mutacji od czasu jego pierwszej identyfikacji, przy czym niektóre z nich dały początek wariantom, które skuteczniej unikają przeciwciał i przyczyniają się do gwałtownego wzrostu infekcji. Zmutowane szczepy pozostają obecnie kluczowym problemem, a stale ewoluujący wirus stawia nowe wyzwania, a wiele krajów zgłasza gwałtowny wzrost liczby przełomowych infekcji wśród w pełni zaszczepionych osób.

Klasyfikacja zmutowanych szczepów Covid

Z biegiem czasu wszystkie wirusy mutują w sposób naturalny, a takie zmiany są szczególnie powszechne w przypadku wirusów, których materiał genetyczny stanowi RNA, jak w przypadku koronawirusów i wirusów grypy.

Gdy wirus dostanie się do ludzkiego ciała, jego materiał genetyczny — RNA lub DNA — wnika do komórek i zaczyna tworzyć swoje kopie, które mogą infekować inne komórki. Ilekroć podczas tego procesu kopiowania wystąpi błąd, wyzwala mutację.

Czasami mutacja pojawia się, gdy błędy genetyczne wprowadzone podczas kopiowania okazują się korzystne dla wirusa — pomagają wirusowi kopiować się lub łatwiej wnikać do ludzkich komórek.

Ilekroć wirus krąży szeroko w populacji, im bardziej się rozprzestrzenia i replikuje, tym większe są jego szanse na mutację.

Zgodnie z modelem klasyfikacji, który został opracowany przez rząd USA SARS-CoV-2 Interagency Group (SIG), a następnie przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC), istotne mutacje Covid-19 dzielą się na trzy typy — Wariant zainteresowania, wariant troski i wariant dużej konsekwencji.

Ta grupa SIG została utworzona w celu poprawy koordynacji między CDC, Narodowymi Instytutami Zdrowia (NIH), Urzędem ds. Żywności i Leków (FDA), Urzędem ds. Zaawansowanych Badań i Rozwoju Biomedycznego (BARDA) oraz Departamentem Obrony (DoD). Jego zadaniem jest scharakteryzowanie pojawiających się wariantów i zbadanie, jak standardowe protokoły leczenia i szczepionki działają przeciwko tym zmutowanym szczepom.

WHO klasyfikuje również istotne zmutowane szczepy jako warianty zainteresowania (VOC) i warianty zainteresowania (VOI). Ale klasyfikacje CDC mogą różnić się od klasyfikacji WHO, a także mogą występować różnice między krajami i lokalizacjami.

Na przykład rząd Indii stwierdził, że Delta Plus (AY.1) jest wariantem budzącym obawy, podczas gdy jej rodzicielski rodowód — Delta — został sklasyfikowany jako VOC przez WHO i CDC.

WHO zaproponowała użycie alfabetu greckiego dla LZO i VOI, aby zapewnić, że używane etykiety są łatwe do wymówienia i nie stygmatyzują.

Warianty zainteresowania (LZO)

CDC definiuje LZO jako wariant, dla którego istnieją dowody na wzrost zakaźności, cięższą chorobę (np. zwiększoną liczbę hospitalizacji lub zgonów), znaczne zmniejszenie neutralizacji przez przeciwciała wytworzone podczas wcześniejszej infekcji lub szczepienia, zmniejszoną skuteczność leczenia lub szczepionek lub błędów wykrywania diagnostycznego.

LZO charakteryzują się zwiększoną przenośnością i możliwością wywoływania cięższych postaci choroby, zmniejszoną neutralizacją przez przeciwciała wytworzone podczas poprzedniej infekcji oraz zdolnością do wywoływania bardziej przełomowych infekcji u osób zaszczepionych.

Obecnie istnieją cztery LZO — Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.251), Gamma (P.1) i Delta (B.1.617.2).

Wariant alfa (B.1.1.7): Według WHO wariant Alpha został po raz pierwszy zidentyfikowany w Wielkiej Brytanii we wrześniu 2020 r. i obecnie rozprzestrzenił się w co najmniej 173 krajach. Wariant ma 23 mutacje, z których osiem znajduje się w białku kolczastym wirusa. Spośród nich trzy mutacje białek kolczastych — N501Y, 69-70del i P681H — mają największy wpływ.

Mutacja N501Y pomaga białku kolcowemu wirusa ściślej przyczepić się do receptorów ACE2 komórek ludzkich, podczas gdy pozostałe dwie kluczowe mutacje zwiększają transmisję. Według CDC wariant Alpha jest o 50% bardziej zakaźny niż oryginalny szczep i może powodować poważniejsze infekcje.

Wariant beta (B.1.251): Po raz pierwszy wykryty w Republice Południowej Afryki w maju 2020 r., B.1.251 został oznaczony jako LZO w grudniu 2020 r. Wariant ten został wykryty w co najmniej 122 krajach. Szczep ma osiem mutacji, z których trzy są znaczące — N501Y, K417N i E484K.

Podobnie jak w przypadku wariantu Alpha, mutacja N501Y pomaga wirusowi ściślej wiązać się z receptorami ACE2, podczas gdy pozostałe dwie mutacje pomagają wirusowi łatwiej unikać odporności.

Wariant Beta jest również o około 50% bardziej zakaźny niż oryginalny szczep i może powodować poważniejsze infekcje.

Wariant Gamma (s.1): Wariant Gamma powstał w Brazylii w listopadzie 2020 roku, po czym spowodował znaczny wzrost infekcji i zwiększoną liczbę hospitalizacji w kraju Ameryki Południowej. Został wykryty w Japonii w styczniu 2021 r., a następnie rozprzestrzenił się na 74 kraje.

Wariant ma 11 mutacji w swoim białku wypustkowym, z których mutacje N501Y i K417T pomagają wirusowi ściślej wiązać się z komórkami, podczas gdy E484K czyni go bardziej odpornym na przeciwciała.

Wariant Gamma jest dwukrotnie bardziej przenoszony niż oryginalny szczep Covid-19.

Wariant delta (B.1.617.2): Najszybciej rozprzestrzeniający się wariant, który również spowodował ostry wzrost przypadków podczas drugiej fali w Indiach, Deltait jest podlinią wariantu B.1.617, znanego jako szczep podwójnej mutacji.

Po raz pierwszy wykryty w Indiach wariant Delta według WHO wykazał znacznie zwiększoną przepuszczalność. Jest dwukrotnie bardziej przenoszony niż oryginalny szczep Covid-19 i o 60 procent bardziej przenoszony niż wariant Alpha. Szczep ma kilka kluczowych mutacji, z L452R i D6146, które pozwalają mu mocniej przyczepić się do komórek receptorowych, a inne, takie jak P681R, pozwalają mu łatwiej uniknąć odporności.

PHE powiedział, że Delta powoduje zwiększone ryzyko hospitalizacji w porównaniu ze współczesnymi przypadkami Alfa. Wariant rozprzestrzenił się teraz na co najmniej 104 kraje.

Warianty zainteresowania (VOI)

CDC definiuje VOI jako wariant ze specyficznymi markerami genetycznymi, które zostały powiązane ze zmianami w wiązaniu receptora, zmniejszoną neutralizacją przez przeciwciała wytworzone przeciwko wcześniejszej infekcji lub szczepieniu, zmniejszoną skutecznością leczenia, potencjalnym wpływem diagnostycznym lub przewidywanym wzrostem zakaźności lub nasilenia choroby .

WHO twierdzi, że wariant będący przedmiotem zainteresowania może stać się wariantem niepokojącym, jeśli wykaże wzrost zakaźności lub szkodliwą zmianę w epidemiologii COVID-19, wzrost zjadliwości lub zmianę w obrazie klinicznym choroby lub spadek skuteczności środków w zakresie zdrowia publicznego i społecznego lub dostępna diagnostyka, szczepionki, terapeutyki.

Są one jednak klasyfikowane jako VOI, o ile nie ma jednoznacznych dowodów sugerujących, że są one wystarczająco śmiertelne, aby zostać sklasyfikowane jako VOC. Na przykład Wariant Kappa (B.1.617.1) pochodzi z tej samej linii, co Delta, ale ta ostatnia okazała się znacznie bardziej niebezpieczna i rozpowszechniona.

Natomiast Wariant lambda (C.37), który po raz pierwszy wykryto w Peru, jest postrzegany jako pojawiające się zagrożenie, a badania w Chile pokazują, że ma większą zakaźność niż Alfa i Gamma. Chociaż naukowcy nadal ściśle monitorują Lambdę, obecnie nie ma wystarczających dowodów na to, by można ją było zaklasyfikować jako LZO. Jest to wspólny czynnik dla innych zmutowanych szczepów, które zostały sklasyfikowane jako VOI — albo nie są one wystarczająco dobrze poznane, albo wstępne badania sugerują, że nie można ich powiązać ze zwiększonym ryzykiem infekcji na znaczącym poziomie.

Ale znaczące mutacje białek kolców i ryzyko łatwiejszego uniknięcia odporności są wspólne dla wszystkich z nich, jak w wariancie Eta (B.1.525) zidentyfikowanym w Wielkiej Brytanii i Nigerii, wariant Iota (B.1.526) wykryty po raz pierwszy w Nowym Jorku, Wariant Epsilon (B.1.427/B.1.429) wykryty po raz pierwszy w Kalifornii, wariant Zeta (P.2) wykryty po raz pierwszy w Brazylii lub B.1.617.3 (wariant nienazwany) znaleziony w Indiach, który ma tę samą linię rodzicielską (B .1.617) jako Delta i Kappa.

Wartość R-nic i wysoka zakaźność wariantów zmutowanych

Niedawno opublikowane badanie, przeprowadzone w maju i czerwcu w Guangzhou w Chinach, wykazało, że na podstawie przeanalizowanych próbek miano wirusa u pacjentów zakażonych wariantem Delta było około 1000 razy wyższe niż w przypadku szczepów 9A/19B z 2020 roku. zasugerował potencjalnie szybszy wskaźnik replikacji wirusa i większą zakaźność wariantu Delta na wczesnym etapie infekcji. Wariant miał również znacznie lepszy mechanizm ucieczki odpornościowej.

Porównanie R-naught ( R0 ) wartości dają nam dobre wyobrażenie o tym, jak warianty będące przedmiotem obaw są teraz bardziej zakaźne niż oryginalny szczep Covid-19. R-naught lub podstawowa liczba reprodukcji reprezentuje średnio liczbę osób, na które można się spodziewać, że jedna zarażona osoba przeniesie tę chorobę, a tym samym rozprzestrzenia się choroby zakaźnej.

Większość badań osiągnęła wartość R-zero wynoszącą 2,4-2,6 dla oryginalnego szczepu Covid-19 znalezionego w Wuhan. Kolejne badania wykazały, że wartość R-zero wynosi 4-5 dla wariantu Alpha i 5-8 dla szczepu Delta. Oznacza to, że Delta jest bardziej zakaźna niż ospa, która w latach siedemdziesiątych miała wartość R-zero 3,5 do 4,5.

Może to pomóc wyjaśnić, ile (średnio) nowych osób jest zarażonych przypadkami różnych wirusów, w tym wariantów COVID. R0 to podstawowa wartość reprodukcji. W przypadku ospy w latach 70. było to około 3,5-4,5. Tak więc wariant Delta jest bardziej zakaźny niż ospa. pic.twitter.com/tQziWBzPOI

— Larry Brilliant MD, MPH (@larrybrilliant) 27 czerwca 2021

Badanie z Guangzhou wykazało również, że w przypadku wariantu Delta, nawet w fazie przedobjawowej występuje niezwykle wysoki poziom zakaźności u pacjentów. Oznacza to, że ludzie są narażeni na rozprzestrzenienie się wirusa, nawet zanim podejrzewają, że mogą zostać zainfekowani.

Dobrym przykładem w tym zakresie, który również podkreśla zakaźność wariantu Delta, jest przypadek ulotnej, bezkontaktowej transmisji, o której doniesiono niedawno z centrum handlowego w pobliżu plaży Bondi w Sydney. Zarejestrowany przez kamerę CCTV kierowca limuzyny, który został zarażony wariantem Delta, ale w tamtym czasie go nie znał, zarażał innego mężczyznę, który właśnie przeszedł obok niego i przez chwilę stał obok niego. Australijscy urzędnicy poważnie przyjęli materiał filmowy i zaledwie kilka dni później ogłoszono zamknięcie w Sydney.

Biuletyn Informacyjny| Kliknij, aby uzyskać najlepsze objaśnienia dnia w swojej skrzynce odbiorczej

Mutacje białek kolców

Wirusy są otoczone białkami błon tłuszczowych (lub glikoproteinami, ponieważ często są pokryte śliskimi cząsteczkami cukru), które pomagają im połączyć się z błoną komórkową organizmu.

Białko kolce koronawirusów jest jedną z tych wirusowych glikoprotein w postaci liniowego łańcucha złożonego z 1273 aminokwasów, starannie złożonego w strukturę, wysadzanego nawet 23 cząsteczkami cukru.

W przypadku SARS-CoV-2, kolce białkowe są przyklejone do mniej więcej kulistej cząstki wirusa, osadzonej w otoczce i wystającej w przestrzeń. Każdy wirus Covid ma około 26 trymerów kolców, które pomagają mu przylegać do ludzkich komórek — jeden z nich wiąże się z białkiem na powierzchni ludzkich komórek zwanym ACE2, które umożliwia wirusowi wniknięcie do organizmu.

Niepokojące mogą być mutacje, które pociągają za sobą znaczące zmiany w białku wypustek, ponieważ wywołują one przemiany w strukturze i właściwościach biochemicznych wirusa. Może to nastąpić poprzez mutacje, które sprawiają, że kolce łatwiej przyklejają się do komórek lub zapobiegają wiązaniu się z nimi przeciwciał.

Niedawne badania opublikowane w Cell wykazały, że pojedyncza mutacja białka kolczastego mogła odegrać znaczącą rolę w pomaganiu koronawirusowi w przeskakiwaniu ze zwierząt na ludzi. W trakcie badania prowadzonego przez Jamesa Weger-Lucarelli, wirusologa z Virginia Tech w Blacksburgu, naukowcy odkryli, że aminokwas treonina znajdujący się w koronawirusach, które zarażały nietoperze lub łuskowce, został zastąpiony aminokwasem alaniną, który znajduje się w koronawirus, który powoduje Covid-19. Naukowcy odkryli, że zamiana była możliwa dzięki jednej mutacji o nazwie T372A, która usunęła niektóre cukry pokrywające białko kolca i dała wirusowi lepszy dostęp do ACE2 w celu włamania się do ludzkich komórek.

Ponieważ wiele leków i szczepionek przeciwko Covid jest skierowanych na glikoproteiny wirusa, zmiany w białku kolcowym mogą zmniejszyć ich skuteczność. Na przykład mutacja D614G osiąga to poprzez zaalarmowanie kodu genetycznego białka kolca Covid poprzez zmianę pojedynczej litery aminokwasu. Mutacja sprawia również, że kolce są bardziej stabilne, ułatwiając wirusowi wiązanie się z receptorami ACE2.

Innym przykładem jest wariant Epsilon, który ma dwie odrębne linie rodowe, B.1.427 i B.1.429, i był kiedyś uważany przez CDC za VOC, ale później został zdegradowany do VOI. Wariant Epsilon zmniejsza siłę neutralizującą przeciwciał indukowanych przez szczepionki lub przeszłe infekcje Covid z powodu mutacji, które doprowadziły do ​​​​znacznych przegrupowań w krytycznych obszarach białka kolczastego wirusa, stwierdzono w projekcie badawczym prowadzonym przez University of Washington w Seattle i Vir Biotechnology .

Badania kriomikroskopii elektronowej wariantu Epsilon wykazały, że mutacja w domenie wiążącej receptor na białku wypustkowym zmniejszyła aktywność 14 z 34 przeciwciał neutralizujących. Dwie inne mutacje doprowadziły do ​​całkowitej utraty neutralizacji przez wszystkie 10 przeciwciał specyficznych dla domeny N-końcowej na białku wypustek.

Zmutowane szczepy i zmniejszona skuteczność szczepionki

W większości badań stwierdzono, że szczepionki są mniej skuteczne przeciwko wariantom Covid niż przeciwko oryginalnemu szczepowi wirusa.

Na przykład badanie przeprowadzone przez PHE wykazało, że skuteczność szczepionki Oxford-AstraZeneca spada do 74% w stosunku do wariantu Alpha i 64% w stosunku do wariantu Delta. Wcześniej badanie kliniczne fazy 1b-2 opublikowane w New England Journal of Medicine wykazało, że szczepionka AstraZeneca miała tylko 10,4% skuteczności przeciwko łagodnym lub umiarkowanym infekcjom wywołanym przez wariant beta.

Bharat Biotech powiedział, że Covaxin oferuje 65,2% ochrony przed wariantem Delta.

Ostatnie dane z izraelskiego Ministerstwa Zdrowia pokazują, że dwa strzały Pfizera zapewniają 64-procentową ochronę przed Covid, przy czym obserwacja pojawiła się w czasie, gdy ponad 90 procent przypadków zgłoszonych w ostatnim czasie w kraju Bliskiego Wschodu było spowodowanych przez Wariant delta.

Co więcej, badanie przeprowadzone w The Lancet wykazało, że jedna dawka szczepionki Pfizer zapewnia tylko 32% ochronę przed Delta, a poziom przeciwciał neutralizujących nawet po dwóch szczepieniach jest ponad pięciokrotnie niższy w przypadku wariantu Delta niż w przypadku oryginalnego Covid-19. napięcie.

Oprócz szczepionek, większość wariantów jest mniej podatna na interwencje terapeutyczne i leczenie przeciwciałami monoklonalnymi.

Jednak większość badań wykazała, że ​​prawie wszystkie szczepionki są wysoce skuteczne w zapobieganiu hospitalizacji.

W związku z niektórymi doniesieniami stwierdzającymi, że szczepionki przypominające mogą zapewnić lepszą ochronę przed wariantami, wiele krajów wprowadza obecnie trzecią dawkę szczepionki dla osób starszych i osób z obniżoną odpornością.

Podziel Się Z Przyjaciółmi: